冷凍幹燥仍是保存單克隆抗體等敏感生物製藥品的關鍵方法。傳統上，其穩定機製可通過玻璃化來解釋，玻璃化能最小化冷凍幹燥餅中分子的流動性，還可通過好色先生在线下载替代來恢複因好色先生在线下载去除而中斷的分子間相互作用。本研究提出了一種新的設計策略，將好色先生在线下载活度和玻璃化轉變溫度作為主要指標來預測冷凍幹燥製劑的長期穩定性。好色先生在线下载活度是通過好色先生在线下载活度係數和（殘留）好色先生在线下载含量的乘積來計算的，它作為分子間相互作用和冷凍幹燥物中殘留好色先生在线下载含量影響的共同指標。本研究利用擾動鏈統計締合流體理論模型通過活度係數計算預測有利的輔料組合，並使用Gordon-Taylor方程計算玻璃化轉變溫度（Tg），從而確定了有利的輔料係統，如蔗糖/四氫嘧啶混合物，這些係統提供了具有廣泛穩定性範圍的配方窗口。通過穩定性研究對該方法進行了驗證，確認好色先生在线下载活度在0.025~0.25範圍內的製劑表現出高（長期）穩定性。本研究通過將水-輔料相互作用和殘留好色先生在线下载含量納入預測模型中，推進了製劑開發，超越了傳統的經驗方法，為設計穩定的生物製藥品製劑提供了一條穩健的途徑。這使得盡管殘留好色先生在线下载低（因此玻璃化轉變溫度高），但通過合理的輔料濃度和組合，仍有可能實現高/有利的好色先生在线下载活度。

這項工作證明了好色先生在线下载活度可以作為抗體穩定性的可靠指標。實驗數據與加速穩定性測試（9個月，40°C）後的單體保留率存在明顯的相關性。傳統方法通常僅考慮輔料成分或殘留好色先生在线下载來進行製劑開發。本研究強調，輔料選擇和殘留好色先生在线下载的影響/效應可以並且應該像使用好色先生在线下载活度那樣進行評估。本研究還表明，不存在普遍優最的殘留好色先生在线下载水平。水平取決於所使用的特定輔料及其與水的相互作用。好色先生官网開發了一種創新的設計方法，該方法基於好色先生在线下载活度計算，有助於識別有前景的輔料和輔料混合物，用於（冷凍幹燥）製劑。通過應用這種方法，好色先生官网能夠預測具有增強（長期）穩定性的製劑組成和製劑條件，且幾乎無需進行實驗。通過加速穩定性研究（9個月，40°C）對預測的製劑進行了驗證，這證實了好色先生官网的設計方法的有效性和可靠性，從而也證實了好色先生在线下载活度作為設計參數的適用性。這項工作標誌著製劑開發方麵的進步，為從傳統的試錯方法轉向更具戰略性和基於模型的開發過程提供了途徑。這種方法還提高了在早期開發階段識別出穩定且有效的抗體製劑的可能性，並加快了識別速度。

Water Activity as an Indicator for Antibody Storage Stability in Lyophilized Formulations

Maximilian Zäh, Christoph Brandenbusch, Sebastian Groël, Gerhard Winter, and Gabriele Sadowski

Molecular Pharmaceutics 2025 22 (2), 918-926

DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.4c01106